天博體育癌癥有望被腫瘤疫苗攻克嗎？YES！多款個性化新抗原疫苗實現(xiàn)治療與預(yù)防復(fù)發(fā)雙殺！

　　以新抗原為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗臨床試驗正在如火如荼地開展，在不同腫瘤類型中取得療效突破的好消息也不斷傳來。個性化新抗原腫瘤疫苗已經(jīng)在延長晚期實體瘤患者生存期方面展現(xiàn)了不錯的實力。隨著腫瘤和免疫相互作用機制的深入理解，腫瘤新抗原疫苗將開啟精準治療的新時代。

　　惡性腫瘤時目前威脅人類健康的重要疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）最新發(fā)布的《2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)》顯示：2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%，高居全球第一！我們身邊有越來越多的人罹患癌癥！ 當前腫瘤的最主要治療手段為外科手術(shù)、放療、化療以及靶向治療，但這些治療手段均具有不同的局限性，整體治療效果欠佳，患者的長期生存率低。 腫瘤免疫治療是近些年來研究進展非常迅速的一種新型治療方式，是通過重新啟動并維持腫瘤——免疫循環(huán)，恢復(fù)機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。目前腫瘤免疫治療在免疫檢查點抑制劑、小分子抑制劑、細胞治療和腫瘤疫苗等方面的研究均取得了重大突破。然而免疫治療也面臨著有效率低和不良反應(yīng)難以預(yù)料與控制等諸多問題。 近幾年來，腫瘤新生抗原（neoantigens）成為了腫瘤免疫治療的一個新的研究方向，目前的研究結(jié)果顯示，新生抗原在免疫檢查點抑制劑療法、過繼性T細胞治療、治療性腫瘤疫苗的開發(fā)應(yīng)用等方面具有特殊價值，它為精準治療惡性腫瘤帶來了新的希望。

　　NEO-PV-01疫苗“一箭三雕”連破肺癌、膀胱癌、黑色素瘤，顯著延長生存期。

　　Neon公司開發(fā)的NEO-PV-01是一種“量身定制”的個體化新抗原疫苗。在早期臨床試驗中延長了黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的無進展生存期。這一結(jié)果，揭示了癌癥疫苗這一創(chuàng)新免疫治療模式的潛力。 該研究發(fā)表在2020年的《Cell》雜志上，研究展示了首個開發(fā)標簽的腫瘤個性化新抗原疫苗NEO-PV-01與PD-1抗體聯(lián)用治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌或膀胱癌患者的 Ib 期臨床試驗結(jié)果。 這項試驗針對不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、吸煙相關(guān)的非小細胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者開放，并在美國 9 個主要的癌癥中心招募受試者。 據(jù)了解，NEO-PV-01疫苗是根據(jù)每個患者獨特的腫瘤基因突變點個性化定制的。其原理是，將NEO-PV-01輸注到人體后，可以激活人體內(nèi)的T細胞，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而殺傷腫瘤細胞。

　　在疫苗生產(chǎn)期間，患者先接受 nivolumab 治療12周；12 周以后，患者開始皮下注射 NEO-PV-01。在三個月內(nèi)進行 5 次初次免疫和 2 次加強免疫接種，這構(gòu)成了一個完整的 NEO-PV-01 治療周期。

　　9個臨床中心共招募82例至少接受過一劑nivolumab 治療的受試者，其中60例患者接受疫苗治療，包括27例黑色素瘤，18例非小細胞肺癌，15 例膀胱癌。

　　歷史數(shù)據(jù)表明，nivolumab單藥治療，在黑色素瘤患者中達到的PFS為3~7個月，非小細胞肺癌患者為2~4個月，膀胱癌患者為2~3個月。試驗結(jié)果表明，與nivolumab單藥治療的歷史數(shù)據(jù)相比，組合療法在這三種癌癥患者中均顯著延長了生存期。

　　目前這款癌癥疫苗還處于臨床試驗階段。此外，還有一些國家的樹突細胞疫苗已經(jīng)正式進入臨床應(yīng)用，一些早期腫瘤患者可以在手術(shù)后考慮使用疫苗聯(lián)合放化療輔助治療，起到殺傷殘余癌細胞，產(chǎn)生免疫記憶、預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

　　與傳統(tǒng)的癌癥疫苗不同，個性化的癌癥疫苗（PGV-001）是一款專門用于標準治療后的輔助性治療疫苗，有助于清除體內(nèi)殘存的癌細胞，延長患者的生存期。為了探究癌癥疫苗的安全性天博體育，在2021年AACR年會期間提交的試驗中，13名患者接受了PGV-001；其中包括10名實體瘤（6名頭頸癌患者，2名非小細胞肺癌患者、1名尿路上皮癌患者、1名乳腺癌患者）和3名多發(fā)性骨髓瘤患者。令人驚喜的是，在實際治療中，患者接受癌癥疫苗的整體耐受性良好，在平均隨訪925天后，4名患者仍然無癌生存，同也有4名患者在繼續(xù)接治療。僅有1/3的患者出現(xiàn)輕微的注射部位反應(yīng)，整體治療效果十分不錯！經(jīng)過6次注射，癌細胞基本消失，注射10次后，看到強大的抗癌反應(yīng)。參加這次臨床試驗的馬克·鮑姆（Marc Baum）是2018年3月在尿檢中檢查出血尿后被診斷患有膀胱癌，他幾乎采用了所有常規(guī)步驟來治療他的膀胱癌，包括三個月的兩次外科手術(shù)、放射療法和化學(xué)療法。但醫(yī)生希望可以采取進一步的措施來預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)——注射治療性癌癥疫苗。根據(jù)美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上剛剛報告的結(jié)果，一種精確靶向癌癥的疫苗在早期臨床試驗中被證明是安全可行的。Baum和其他12位患者在六個月的過程中接受了10項定制設(shè)計的疫苗接種。57歲的他說：“治療相當順利，重要的是它沒有嚴重的副作用，不會對人體有什么傷害。”紐約市西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的首席研究員托馬斯·馬倫（Marron）博士說，實驗室測試表明，注射疫苗確實能促進免疫系統(tǒng)反應(yīng)，隨著時間的推移，可以看到T細胞（即免疫系統(tǒng)的白細胞）的數(shù)量隨著時間的推移而緩慢增加，但還需要更大的后續(xù)試驗來判斷接種疫苗對殺死體內(nèi)的癌細胞有多有效。

　　此次計劃進行10次注射，治療結(jié)果令人驚喜！經(jīng)過6次注射，基本上已經(jīng)看不到任何癌細胞，經(jīng)過10次注射后，才能看到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生真正強大的抗癌反應(yīng)。

　　2021年1月21日，國際頂級癌癥期刊《Nature medicine》發(fā)布的一項研究顯示，8例晚期黑色素瘤、手術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，在接受個性化的癌癥疫苗治療后，由疫苗引發(fā)的控制腫瘤生長的免疫反應(yīng)已經(jīng)持續(xù)超4年（56個月），8例患者的病情目前均無進展。

　　這是來自美國丹娜-法伯癌癥研究所、布萊根婦女醫(yī)院和布羅德研究所的I期臨床研究結(jié)果，研究中納入的8例晚期黑色素瘤患者均在手術(shù)治療18周后，開始接受NeoVax個性化疫苗治療。 研究人員發(fā)現(xiàn)，在接受NeoVax治療（中位時間4年）后，8例患者都還活著。其中6例沒有腫瘤進展的跡象。研究人員還分析了這些患者的T細胞，發(fā)現(xiàn)這些T細胞不僅“記住”了最初的目標表位，而且還擴展到識別其他與黑色素瘤相關(guān)的表位，起到了更強、更持久的抗癌效果。另外2名患者，由于癌細胞已經(jīng)擴散到肺部，在接種疫苗后腫瘤復(fù)發(fā)。隨后，他們開始接受藥物Keytruda（帕博麗珠單抗，商品名可瑞達）治療，研究人員后來檢測到T細胞已經(jīng)侵入他倆的腫瘤組織，黑色素瘤細胞遭到了T細胞的致命攻擊，病灶完全消失了，而且沒有任何復(fù)發(fā)跡象。

　　研究中的第2例患者，接受疫苗治療8周后PET / CT掃描顯示右肺門淋巴結(jié)腫大，疫苗治療12周后再次掃描顯示右肺門淋巴結(jié)病灶完全消退。

　　研究中的第6例患者，在疫苗治療1周CT掃描顯示左側(cè)外側(cè)和后側(cè)胸壁有多個軟組織結(jié)節(jié)（黃色箭頭所指），接受疫苗治療16.5周CT掃描顯示：所有病灶的完全間隔消退。 值得一提的是，與其他的癌癥疫苗相比，新抗原NeoVax是針對每個患者個性化定制的，使用由患者癌癥獨特的突變產(chǎn)生的抗原，并且抗原僅存在癌細胞上，從而繞過了自然免疫耐受過程，產(chǎn)生了有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，NeoVax治療腦瘤、腎癌、黑色素瘤的臨床試驗正在積極開展中。其中一項Ⅰb期的試驗數(shù)據(jù)顯示，NeoVax治療腦膠質(zhì)瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)母細胞瘤，中位無進展生存期PFS達到16.8個月。期待這些臨床試驗?zāi)軒矸e極的結(jié)果，并早日造福人類。

　　剛才我們前面提到的PGV-001、NeoVax、NEO-PV-01都是個性化新抗原疫苗。無癌家園小編這里就要科普一個爆款的免疫治療新概念：Neoantigen（新抗原）。眾所周知，癌細胞是從正常細胞癌變而來，本來就屬于人體內(nèi)的一份子，只是經(jīng)不起“糖衣炮彈”的誘惑，腐化墮落了，會潛伏在人體內(nèi)“偽裝”成正常細胞，千方百計誤導(dǎo)防御機制，如果成功躲過防御機制的追擊，癌細胞就會在正常組織上扎根，經(jīng)過漫長的發(fā)展時間后，最終形成癌癥。

　　然而正常細胞要癌變，必須要積累足夠多的致癌突變，由這些致癌突變制造產(chǎn)生的癌蛋白，為癌細胞所特有，而并不存在于正常細胞上。而腫瘤新抗原是由癌細胞基因突變產(chǎn)生的特異性抗原，在正常細胞中不表達，可激活CD4+T和CD8+T細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長；其免疫原性高、抗腫瘤免疫持續(xù)時間長、不易耐受；其靶點是腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA），只殺傷癌細胞，是一種個體化精準細胞免疫治療。

　　設(shè)計腫瘤疫苗最關(guān)鍵的步驟是要找到正確的抗原。腫瘤抗原在傳統(tǒng)上分為腫瘤相關(guān)抗原 (TAA)和腫瘤特異性抗原 (TSA)。腫瘤相關(guān)抗原是一類同時表達在腫瘤細胞和正常細胞表面的抗原。由于生長的需要，腫瘤細胞可能會在其表面過度表達某些抗原，這種表達水平的差異就會給患者一定的“治療空間”。因此通過識別并攻擊這類抗原也可以達到“多殺敵，少傷己”的效果天博體育天博體育。

　　而腫瘤特異性抗原顧名思義是正常細胞不存在的，腫瘤細胞特有的一些抗原，通過免疫應(yīng)答可以精準地殺傷腫瘤微環(huán)境中的癌細胞而不會產(chǎn)生誤傷正常細胞的副作用。因此，這類抗原應(yīng)該是腫瘤免疫治療最理想的靶點。

　　癌癥疫苗是一種主動免疫療法，是腫瘤免疫療法領(lǐng)域的重要組成部分，通過刺激或恢復(fù)人體自身的免疫系統(tǒng)，來防止癌癥發(fā)展或殺滅現(xiàn)有的腫瘤 。癌癥疫苗主要包括細胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、納米疫苗等。除了HPV疫苗是知名的預(yù)防性癌癥疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批準的唯一一種由患者自身免疫細胞制成的前列腺癌免疫療法，自此開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新時代。

　　個體化新抗原疫苗以基因測序為基礎(chǔ)，針對每位患者不同突變位點的、包含多個位點的、個體化的“高級定制”疫苗。與傳統(tǒng)疫苗相比，個體化新抗原疫苗最大的優(yōu)勢是，傳統(tǒng)疫苗受HLA（人類白細胞抗原）和抗原表達的雙重限制，適用疫苗的患者受限；而個體化新抗原疫苗是針對每位患者腫瘤組織突變抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影響，但能保證每位患者有其特定疫苗，最大限度納入腫瘤患者。其能夠激發(fā)自體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞進行攻擊，能夠讓更多的患者通過個體化的治療長期獲益。

　　新生抗原癌癥疫苗制備的4個基本步驟是獲取腫瘤組織和正常細胞、推定新腫 瘤抗原、確定新表位和制備疫苗。隨著新生抗原篩選技術(shù)的日趨成熟，已經(jīng)有多種新生抗原疫苗進入了臨床試驗階段，在已經(jīng)開展的個體化新生抗原疫苗臨床試驗中，涉及實體腫瘤的超過40種，包括黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等。

　　DCVAC/LuCa是由美國研發(fā)的針對非小細胞肺癌患者的樹突狀細胞疫苗。在2019年ASCO大會上公布的一項沖擊晚期肺癌一線治療方案的研究中，DCVAC/LuCa疫苗聯(lián)合化療組客觀緩解率為45%，中位總生存期為15.5個月，中位無進展生存期為6.74個月，死亡風(fēng)險降低46%！

　　在2022年最新的新型樹突細胞疫苗DCVAC/LuCa（肺癌樹突狀細胞疫苗）聯(lián)合標準卡鉑/培美曲塞治療晚期非鱗狀細胞 (nsq) 非小細胞肺癌的II期臨床研究中，患者1年生存率為72.73%，2 年生存率為 52.57%。截止數(shù)據(jù)發(fā)表時，還未達到中位總生存期。中位無進展生存期為8.0個月，客觀緩解率為31.82%。

　　Provenge是首個在美國被批準用于治療的疫苗，開創(chuàng)了癌癥免疫治療的新時代。這是一種自體細胞免疫療法，于2010年4月29日獲得美國FDA批準，用于治療無癥狀或癥狀輕微的mCRPC，這項批復(fù)標志著20年的不懈努力終于取得成功。在美國，Provenge是FDA批準的唯一一種由患者自身免疫細胞制成的前列腺癌免疫療法。

　　在2019年第50屆婦科腫瘤學(xué)會（SGO）年會上，一項二期臨床試驗SOV02最終結(jié)果公布：對復(fù)發(fā)、鉑敏感、上皮卵巢癌患者使用基于樹突狀細胞的免疫療法DCVAC/OvCa添加到標準卡鉑和吉西他濱方案，可以使晚期復(fù)發(fā)的卵巢癌患者總生存期（OS）延長一年多。而且DCVAC/OvCa將卵巢癌二線％?？偵嫫冢∣S）顯著增加13.4個月。中位數(shù)無進展生存率（mPFS）增加了1.8個月。即將開展全球III期研究。

　　在2020年ASCO-SITC臨床免疫腫瘤學(xué)會議上公布了TLPLDC疫苗治療黑色素瘤IIb期臨床試驗的亞組分析結(jié)果。在遵循臨床研究方案（PT）人群分析中，與安慰機組相比，TLPLDC治療組24個月無病生存率顯著提高（62.9%vs34.8%），表明疾病復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險降低了近50%。在意向性治療（ITT）人群分析中，TLPLDC治療組和安慰劑組在24個月無病生存方面無顯著性改善（38.5%vs27%），但在該分析中，24個月總生存率（OS）的改善趨勢更強（86.4%vs75.1%）。

　　ilixadencel（伊利沙定）是一款同種異體樹突狀細胞（DC）疫苗。研究顯示，ilixadencel聯(lián)合靶向抗癌藥舒尼替尼（索坦，通用名：sunitinib）一線治療新診斷的晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（mRCC）患者，與單獨采用舒尼替尼治療的患者相比，總緩解率提高一倍，完全緩解率更高，緩解更加持久！

　　2021年6月8日，國外知名生物醫(yī)學(xué)公司宣布其個性化癌癥疫苗AV-GBM-1的II期臨床試驗數(shù)據(jù)公布，研究顯示此款新型疫苗對延長新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者的中期總體生存期展現(xiàn)出極大的潛力?；颊咧形粺o進展生存期為10.4個月，與具有里程碑意義的STUPP研究中的中位無進展生存期6.9個月相比，提高了約50%，為新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者建立了護理標準。

　　2020年4月1日，新型抗癌疫苗Tedopi在非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗取得了陽性結(jié)果，入組的所有患者在免疫檢查點抑制劑（PD-1）耐藥或失敗后，二線或三線使用Tedopi疫苗，一年的總生存率達到46%，遠超預(yù)設(shè)的25%！1名54歲的晚期肺癌患者在經(jīng)過5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮（從39mm降至23mm），截止報道時，生存期已經(jīng)超過20.6個月，目前仍在隨訪中。

　　目前，以新抗原為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗臨床試驗正在如火如荼地開展，在不同腫瘤類型中取得療效突破的好消息也不斷傳來。個性化新抗原腫瘤疫苗已經(jīng)在延長晚期實體瘤患者生存期方面展現(xiàn)了不錯的實力。隨著腫瘤和免疫相互作用機制的深入理解，腫瘤新抗原疫苗將開啟精準治療的新時代。盡管個性化新抗原腫瘤疫苗的研發(fā)和應(yīng)用還存在諸多的挑戰(zhàn)，但是隨著對新抗原預(yù)測研究的持續(xù)深入和驗證數(shù)據(jù)庫不斷積累，以及樹突狀細胞疫苗、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試已經(jīng)在臨床上得到積極驗證，新抗原腫瘤疫苗的研發(fā)腳步正在不斷加快，預(yù)計未來幾年將迎來飛速發(fā)展，給廣大腫瘤患者帶來福音。

　　國內(nèi)細胞免疫治療技術(shù)，包括CAR-T細胞（除上市的三款CAR-T外）、樹突細胞疫苗、NK細胞、TILs細胞、TCR-T細胞治療、癌癥疫苗等技術(shù)均處于臨床試驗階段，未獲準在醫(yī)院正式使用。國內(nèi)患者可以參加正規(guī)臨床試驗，在醫(yī)生的監(jiān)管下使用，無癌家園網(wǎng)不推薦患者冒然嘗試任何醫(yī)療機構(gòu)和研發(fā)機構(gòu)的收費治療。

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